DASMA

Classe d'antibiotiques à double activité

Le programme DASMA (pour Dual-Acting Small Molecule Antibiotics) est centré sur le développement d'une nouvelle classe de molécules 2-en-1 dont la structure est le résultat de la combinaison de deux groupements antibiotiques actifs. Le premier, un groupement fluoroquinolone, inhibe les topoisomérases bactériennes de type II (ADN-gyrase et topoisomérase IV) et interfère donc avec la réplication de l'ADN, tandis que le second, un groupement oxazolidinone, inhibe la traduction bactérienne. En raison de leur double mode d'action, les composés hybrides quinolonyl-oxazolidinone peuvent avoir une activité sur un large éventail de bactéries pathogènes, y compris les souches sauvages et les souches résistantes.

Alors qu'un premier composé a fourni une solide preuve de concept pour ces antibiotiques hybrides - DNV3837, actuellement en essai clinique de phase II -, plusieurs autres candidats de la famille ont été isolés et présentent des profils d'activité prometteurs, en particulier sur les bactéries à gram négatif.

Une famille de composés divers

Les groupements fluoroquinolone et oxazolidinone de ces composés doubles sont liés de manière covalente par un espaceur. Bien que l'espaceur en lui-même n'ait aucune activité, il doit être stable et joue un rôle important dans la modulation de l'activité et du mode d'action des deux groupements antibiotiques actifs. Différents membres de la famille ayant des profils d'activité différents sont donc obtenus en modifiant le lien entre les éléments actifs.

DASMA

Représentation des groupements fluoroquinolone et oxazolidinone liés de manière covalente par un espaceur

Ces antibiotiques à double activité présentent un intérêt particulier pour traiter les infections dues à des bactéries à gram négatif hautement pathogènes qui ont développé une résistance aux carbapénèmes, une classe d'antibiotiques au mode d'action distinct, qui agissent en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (par exemple contre Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ou Enterobacteriaceae résistants aux carbapénèmes). En outre, et malgré le mécanisme d'action commun, les données d'activité suggèrent que certains membres de cette classe sont également actifs contre certaines bactéries résistantes aux fluoroquinolones, notamment les Salmonelles résistantes aux fluoroquinolones, les Neisseria gonorrhoeae et les Shigella.

À ce jour, 14 composés doubles ont été identifiés comme étant actifs contre un panel d'agents pathogènes à gram négatif de référence, parmi lesquels 2 leads, qui présentent des profils d'activité différents, ont été sélectionnés. Les relations structure-activité sont actuellement à l'étude pour caractériser les composés de manière approfondie, avant de procéder à l'optimisation des leads.